小说叙述了1950年到2000年中国农村50年的历史，围绕土地这个沉重的话题，阐释农民与土地的种种关系。小说的主人公之一集中阐释着农民与土地的关系，而另一个主人公即小说的叙述者，则在六道轮回中，一世为人、一世为马、一世为牛……从不同的视角讲述他所看到的故事。小说透过生死轮回的艺术图像，展示了建国以来中国农民饱经患难的生活和他们顽强、乐观、坚韧的生命。故事情节极端、怪异、变形、荒诞，但是与寄寓其中的哲理浑然天成。全书从内涵到外延充满了作家的探索精神，充满了艺术灵气。究其所达到的艺术境界而言，这是一部划时代的史诗性作品，是中国文学终于跳出图解概念沼泽最辉煌的标志性著作。
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莫言怀抱华美颓败的土地，决意对半个世纪的土地做出重述。莫言郑重地将土地放在记忆的丰碑前，看着它在历史中渐渐荒废并确认它在荒废中重新获得庄严、熔铸、锋利。
《生死疲劳》是一部向中国古典小说和民间叙事的伟大传统致敬的大书。在这次神圣的“认祖归宗”仪式中，小说将六道轮回这一东方想象力草灰蛇线般隐没在全书的字里行间，写出了农民对生命无比执著的颂歌和悲歌。
地主西门闹一家和农民蓝解放一家的故事充满了吊诡和狂热，唏嘘和罹难。当转世为人的“大头儿”终于执著坚定地叙述时，我们看到了一条生气沛然的人与土地、生与死，苦难与慈悲的大河，流进了我们的心田。
在莫言对伟大古典小说呼应的那一刻，聆听到了“章回体”那最亲切熟悉的大音；莫言承受着生死疲劳的磨砺以及冤缠孽结，将中国人百感交集、庞杂喧哗的苦难经验化为纯美准确的诗篇，祈祷祖国庄严、宁静、祈望人类丰沛的生命祥和、自然。
《生死疲劳》将六道轮回这一东方想象用中国古典文学草蛇灰线的方式，隐没在全书的字里行间，写出了农民对于土地无比执著的颂歌和悲歌。据莫言介绍，这部长达55万字的小说，由于构思成熟，他共用了43天的时间就写好了。“在写作中，我丢掉了电脑，重新拿起软毛笔，创作的激情从笔下汹涌而出。”由于小说写得快且长，莫言为此反而感到不安，怕因一时的疏忽而为文本带来瑕疵。
由于莫言首次尝试近似章回体的叙述方式，从而使小说在阅读时有类似阅读中国古典小说的快感。对此，莫言解释说，他并不是刻意为之，而是因小说叙事的需要，尤其是为了区别章节之间的界限。