湖北日报全媒记者 田佩雯 通讯员 吴江龙
“搅一搅，就能给胰岛素穿上‘盔甲’，克服口服吸收的多种障碍。”4月12日，在武汉大学药学院，田间教授向湖北日报全媒记者介绍了其在胰岛素口服递送方面的最新研究成果：一种基于耐酸性金属有机骨架材料的口服胰岛素纳米制剂。它可以有效克服胰岛素口服吸收的多重屏障，有效调节高血糖动物的血糖水平长达10小时，同时制备路线经济便捷，具有进一步临床转化的潜力。
靶向蛋白作“盔甲”，克服胰岛素吸收障碍
糖尿病因高患病率、高致残率和高死亡率，已经成为世界性严重公共卫生问题。据统计，2021年全球成年糖尿病患者人数达5.37亿，每年产生的医疗费用高达7000多亿美元，我国有近1.4亿成人糖尿病患者，相当于10个人当中就有一人患此病。胰岛素是治疗糖尿病的一线药物，I型糖尿病和部分II型糖尿病患者大都通过注射胰岛素来控制血糖。
田间介绍，目前临床上应用的胰岛素大多数是注射到皮下，常规胰岛素皮下注射作用时长短, 需要反复注射, “一般早晚注射2次，有时可能需要3次。”更重要的是，长期皮下注射胰岛素容易产生低血糖、感染发炎和注射部位脂肪堆积等不良反应，降低了患者按时用药的积极性。
口服给药服用方便，是最广泛使用和最容易接受的药物递送方式，但胰岛素作为亲水性的蛋白质药物，要实现口服吸收更是困难重重。田间解释，胰岛素本质上是一种蛋白质，口服后会被胃肠道中的蛋白酶破坏，且难以通过小肠上皮粘膜进入体循环中发挥效应。鉴于此，田间团队创新性地将胰岛素封装入多孔、耐酸性金属有机骨架纳米材料中，并用靶向蛋白修饰纳米材料外表面，就像给胰岛素穿上“盔甲”，构建了具有胰岛素保护和肠道转运功能的纳米系统。
这项研究的优点在于，耐酸性金属有机骨架的多孔隙，能够实现胰岛素高负载，并与胃蛋白酶形成空间位阻效应，从而保护胰岛素在胃肠道中不被水解；同时，耐酸性金属有机骨架还表现出可控释放的特性。此外，靶向蛋白能与肠上皮细胞广泛表达的转铁蛋白受体相结合，通过受体介导的跨细胞途径实现了胰岛素的高效递送。
耗时9个月攻关，制备方式经济便捷
“从开始做到全部做完，前后花了大约9个月时间。”在短短9个月内，要将这个项目高效推进，田间课题组做了大量的探索和研发工作，其中项目负责人博士生邹俊捷作出了突出贡献。
早在硕士期间，邹俊捷一直参与胰岛素递送的研究，在加入田间教授团队攻读博士学位后，她对金属有机骨架材料有了更多了解。于是，一个新思路映入她的脑海：能否尝试用金属有机骨架做胰岛素的递送？
在一系列预实验中，邹俊捷发现这一纳米材料在大鼠肠道中有很好的吸收效果，于是进一步测试口服效果。测试结果让她感到非常惊喜：制剂能有效调节血糖水平长达10小时，胰岛素在大鼠体内的口服生物利用度提高至29.6%。这意味着药物的吸收和利用效率显著，具有进一步临床转化的潜力。
2019年，诺和诺德公司研发的口服索马鲁肽片剂Rybelsus®经FDA批准成功上市, 可用于改善Ⅱ型糖尿病患者的血糖控制。索马鲁肽作为脂溶性药物, 在吸收促进剂的作用下实现胃部吸收, 但是其生物利用度也仅有1%。
“我们的方法不仅生物利用度高，制备起来也经济便捷。”田间表示，这项技术制备简单便捷，生物相容性良好，所用材料经济划算，是未来落地转化的优势之一，“制备就像冲奶粉一样，将转铁蛋白和纳米粒子放在一起，搅一搅就可以了。材料本身也很便宜，最低的只要几块钱一克。”
据了解，研究成果发表于Science Advances（《科学·进展》）期刊后，田间团队陆续收到多个成果转化邀约。“目前，我们正在计划大型动物实验，希望这项技术能给更多糖尿病患者带来福音。”田间说。
